近日，正在新加坡举行的亚洲肝病学峰会（AHS）暨HBV治愈科学会议上，南方医科大学南方医院侯金林教授团队首次披露反义寡核苷酸（ASO）药物Bepirovirsen全球Ⅲ期研究（B-Well研究）的中国人群数据。结果显示，在病毒已获得抑制、乙肝表面抗原水平较低的慢乙肝患者中，完成24周治疗后，功能性治愈率最高可达61%。该研究的全球结果此前已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。而就在会议开幕前的8月24日，Bepirovirsen刚刚在日本率先获批上市，成为全球首个以“功能性治愈”为适应症的慢乙肝新药。
表面抗原越低，停药机会越大
根据中国亚组分析，对于基线乙肝表面抗原（HBsAg）在100—1000 IU/mL的患者，功能性治愈率随表面抗原水平降低呈阶梯式上升：100—1000 IU/mL组为35%，100—500 IU/mL组为44%，100—200 IU/mL组达61%。在表面抗原最低的一组中，约每10名患者中有6人实现功能性治愈；安慰剂组功能性治愈率为0%。
HBsAg是乙肝病毒留在血液中的“标志物”，数值越低，通常提示病毒载量越低、实现治愈的机会越大。临床上，功能性治愈指完成有限疗程后，乙肝表面抗原和病毒DNA持续检测不到，经评估可停药，停药后病毒仍被免疫系统控制。需要说明的是，功能性治愈不等于彻底清除体内病毒，但能显著降低远期肝病风险。
Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸药物，其作用机制可以通俗理解成“三步走”：抑制病毒复制、“撕掉”表面抗原这层“伪装衣”、唤醒被麻痹的免疫系统——这三重机制协同作战，才让“功能性治愈”成为可能。与传统口服抗病毒药需长期甚至终身服药不同，该研究评估的是24周有限疗程。
上述研究数据意味着，过去，乙肝患者即使规范用药，功能性治愈率也不足1%，绝大多数人需要终身服药。如今，对已经通过核苷（酸）类似物把病毒抑制住、且表面抗原水平较低的中国患者而言，24周的有限疗程，就有35%-61%的机会实现功能性治愈。对于这部分优势人群来说，有很大概率摆脱乙肝“标签”，远离肝硬化、肝癌风险，走向真正的“治愈时刻”。
全球最大规模Ⅲ期研究提供数据支持
面对新疗法，大家最关心的除了疗效，还有两个问题：数据的可靠性和安全性。
B-Well 1和B-Well 2是两项全球多中心、随机双盲对照Ⅲ期临床试验，覆盖29个国家、纳入1838名患者，是目前全球乙肝领域规模最大的治愈研究之一。入组患者为经核苷（酸）类似物治疗后病毒已获抑制（HBV DNA＜90 IU/mL）、表面抗原水平100—3000 IU/mL、尚未发生肝硬化的慢乙肝成年患者，按2:1随机接受Bepirovirsen 300 mg或安慰剂每周一次皮下注射，治疗24周后停药随访24周，于第72周评估疗效。
中国亚组患者的平均年龄为41.6岁，男性占71%，与全球人群结构一致。安全性方面，中国亚组与全球数据趋势一致。部分患者出现转氨酶升高，多发生在治疗第5—10周，且与表面抗原下降相关，提示免疫系统被激活；少数患者出现血小板下降或肾功能指标波动，多数在停药或暂停用药后恢复。研究未报告归因于药物的临床显著出血事件，整体风险临床可控。
功能性治愈对乙肝防治意义重大
世界卫生组织提出，“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，消除病毒性肝炎已成为全球共识。受庞大人口基数影响，我国目前仍有约7500万慢性乙肝病毒感染者，约占全球总数的三分之一，乙肝防治已进入“存量时代”。
侯金林教授表示，存量患者要实现诊疗率提升乃至全病程管理，需要加大多学科协作力度，把筛查、诊断、治疗、管理的全链条进一步做实做细。其中，攻坚乙肝功能性治愈，正是未来五年肝炎防治的重中之重。
乙肝的危害，不止于病毒本身，更在于漫长病程中潜伏的“定时炸弹”。慢性乙肝若未经规范治疗，可能沿着“肝炎—肝硬化—肝癌”的路径进展，也可能跳过某些环节直接进展至肝癌。数据显示，肝癌死亡占我国癌症死亡的第二位，而肝癌患者中携带乙肝病毒感染标志的比例高达约85%。
一组对比数据，更能说明“功能性治愈”的分量：未接受抗病毒治疗的慢乙肝患者，5年肝癌发生率约14.9%；接受抗病毒治疗者，降至10.7%；而实现功能性治愈的患者，5年肝癌发生率仅为0.6%—1.88%。研究还显示，乙肝表面抗原转阴后，全因死亡风险降低36%。
侯金林教授表示，“目前慢乙肝标准治疗对患者和医疗系统带来极大负担，却鲜少实现功能性治愈。此次新数据的发布，对慢乙肝治疗具有划时代的意义。随着创新药物逐步可及，乙肝‘可治愈’的时代正加速到来。”
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